Nesmrtelnost člověka vždy zajímala. Otázky “Co je smrt?” a “Musí všichni zemřít?” přemýšleli lidé dávno před starověkými řeckými filozofy a buddhistickými představami o znovuzrození. U rostlin je vše jasné: rostou po celý život a není těžké najít strom, jehož stáří přesáhlo několik tisíc let, ale ve světě zvířat je obtížné si takové postavy představit. Navzdory tomu, že technologický a lékařský pokrok výrazně prodloužil průměrnou délku života, ke skutečné nesmrtelnosti jsme stále nekonečně daleko. Co je to ale vlastně biologická nesmrtelnost a existují na naší planetě zvířata, kterým se podaří obejít mechanismy stárnutí a smrti? Pojďme se vypořádat se Zoyou Andreevou.
Nějaká terminologie
Než začneme diskutovat o nesmrtelnosti, musíme pochopit, co je smrt – a to vůbec není tak jednoduché, jak by se mohlo zdát. Obecně nebývají problémy s určením výskytu úhynu: hlavním kritériem je ukončení životní aktivity (i když to neplatí pro všechny druhy!). Ale co přesně vede ke smrti?
Na tuto otázku skutečně neexistuje jednoduchá a jasná odpověď. Existují spíše vágní pojmy zhoršování stavu těla a hromadění chyb v něm. DNA je obecně velmi křehká struktura a je přirozené, že se v ní časem hromadí chyby, ke kterým dochází při replikaci při dělení buněk. Kromě chyb je zde ještě jeden život omezující faktor: DNA se s každou replikací zmenšuje.
V mikrobiologii a buněčné biologii existuje dokonce koncept „Hayflickova limitu“ – omezeného počtu buněčných dělení v živém organismu. V roce 1961 americký mikrobiolog Leonard Hayflick zjistil, že pro většinu buněk lidského těla, dokonce i pro kmenové buňky, je tento limit je pouze 50–52krát – po padesáti děleních se buňky již nemohou množit a zemřít.
Nějakou dobu nebylo jasné, proč se tak stalo, ale v 1980. letech se nečekaně zjistilo, že hlavními organizátory Hayflickova limitu jsou telomery, velmi malé koncové úseky chromozomů. Elizabeth Blackburnová, Carol Greider a Jack Szostak, kteří za svůj objev v roce 2009 obdrželi Nobelovu cenu, zjistili, že s každým dělením se telomery trochu „vymazávají“. Faktem je, že telomery „zavíčkují“ konce chromozomů a chrání je před nebezpečím nekopírování, a když buňka replikuje svou DNA, aby předala dvě kopie dvěma dceřiným buňkám, telomery se zcela nezkopírují. S každým dělením jsou menší a menší. Jde o pomalý proces – doslova několik nukleotidů na dělení – ale je kontinuální a nakonec buňka jednoduše již nemůže replikovat DNA a v důsledku toho se dělit.
Život je tedy omezen telomerami a jimi způsobeným Hayflickovým limitem. Je možné to odstranit nebo alespoň zvýšit počet divizí? Umět! Stejná skupina, která popsala telomery, objevila také enzym telomerázu, který zpomaluje proces vymazávání telomer, a nyní dokonce probíhají experimenty na prodloužení délky života – i když zatím u myší. V důsledku takových experimentů, kdy byl myším uměle injikován enzym, se délka života jednoletých myší zvýšila o 24 % a dvouletých o 13 %. Telomeráza umožňuje kopírovat ty telomerické úseky DNA, které se během normálních procesů nekopírují, a buňky se „zapnutou“ telomerázou jsou prakticky nesmrtelné. Jedním z nejsmutnějších, ale nejčastějších příkladů takových buněk jsou nádorové buňky – nemají tuto hranici, která jim umožňuje nekontrolovatelné dělení.
Existují ale organismy, které dokázaly obejít Hayflickův limit i smrt – nebo ji alespoň výrazně oddálit. Pro takové organismy byl zaveden termín „zanedbatelné stárnutí“, kdy je maximální délka života tak obrovská, že statisticky nelze spočítat, kdy organismus skutečně zemře. A strategie k dosažení nesmrtelnosti v takových organismech jsou různé, i když jsou založeny na obecných myšlenkách – použijte telomerázu a za každou cenu se vyhněte sexuální reprodukci.
Nedostatek sexuálního štěstí jako cena za nesmrtelnost
Kolonie bakterií lze nazvat podmíněně nesmrtelné: tak či onak je každá buňka genetickým klonem své „matky“. Samozřejmě, že je to z velké části přitažená za vlasy myšlenka, protože mateřská bakterie při dělení zmizí, to znamená, že neexistuje žádný individuální organismus. Úplná nesmrtelnost je pravděpodobnější u mnohobuněčných organismů, které mají mnoho neustále se obnovujících buněk. Ale bakteriální kolonie vykazují důležitou myšlenku nesmrtelnosti, která je do té či oné míry realizována u většiny nesmrtelných organismů.
Ve skutečnosti dlouhověkost téměř vždy koreluje s absencí sexuální reprodukce, která nejen vyčerpává organismus, ale také maže jeho potřebu, pokud mluvíme o evolučním smyslu: pokud se organismus již rozmnožil, tak proč je to potřeba?
Červi planární (Schmidtea mediterranea) mohou teoreticky žít téměř věčně, ale také platí strašlivou cenu za nesmrtelnost v podobě nedostatku pohlavního rozmnožování. Planariáni jsou velmi jednoduchá stvoření, takže se nepohlavně dělí v podstatě stejným způsobem jako bakterie: roztrháním se na dva malé červy.
Planaria mají úžasnou schopnost regenerace. Tuto schopnost poskytuje populace pluripotentních – schopných stát se jakoukoli jinou buňkou – dospělých kmenových buněk zvaných neoblasty. Dokážou vytvořit všechny tělesné tkáně a zároveň se donekonečna obnovovat. Neoblasty neustále udržují zásobu všech buněk v planárním těle a zvíře doslova nemá žádné staré nebo nemocné buňky. U člověka k takové obnově dochází pouze v určitých orgánech – například ve střevech nebo kůži. Ale planarians se neustále a úplně obnovují.
Když se červ dělí, tyto stejné buňky přebírají roli „zárodečných buněk“. Planariáni mají stejné konzervované telomerické repetice TTAGGG jako lidé a jejich neoblasty mají telomerázovou aktivitu, která se aktivuje během regenerace. Obecně je vše logické: malý červ se musí hodně rozdělit a dobře růst, proto by se všechny buňky měly dělit jako „od nuly“. Kromě toho bylo pozorováno, že telomerasová aktivita závisí na reprodukční strategii červa. Zajímavé je, že se tato situace nezdá být pozorována u jiných červů, kteří jsou také schopni se rozmnožovat nepohlavně.
Zajímavé je, že planární neoblasty se nadále dělí i při absenci živin. Během hladovky se planaria značně zmenšuje – mnoho částí jeho těla redukuje zásobu buněk, ale celkový fond kmenových buněk se nezmenšuje a je nadále životaschopný.
Starověký řecký život
Bájná Hydra byla nesmrtelná – když jí usekli hlavu, hned jí narostly dvě. Skutečná zvířecí hydra také zjevně ví, jak nezemřít, používá nepohlavní rozmnožování místo pohlavního rozmnožování – stejně jako planariáni.
V roce 2014 zveřejnila Nature senzační článek, ve kterém autoři mimo jiné spočítali, že hydra – Hydra magnipapillata – se může dožít 1400 let. Hydra skutečně žije dlouho, ale pouze pokud dává přednost nepohlavnímu rozmnožování. Faktem je, že hydra se skládá z několika typů buněk. Spolu s epiteliálně-svalovými buňkami existují také intersticiální (neboli i-buňky). Hydra má takových buněk spoustu a nejsou diferencované, to znamená, že fungují jako kmenové buňky. Tyto buňky umožňují hydrě neustále se obnovovat – zhruba řečeno, jednoduše nehromadí nic „starého“, protože se neustále zbavuje poškozených a starých buněk a vytváří nové.
Gamety, buňky zapojené do sexuální reprodukce, jsou také tvořeny z i-buněk a zdá se, že každý takový proces mírně snižuje potenciál kmenových buněk, vyčerpává jejich zásoby a nakonec vyčerpává samotnou hydru.
Němečtí vědci zjistili, že i-buňky se mohou tak často a efektivně dělit díky vysoké aktivitě genu foxO. Když byl tento gen vypnut, buňky se v určitém okamžiku přestaly dělit a hydra začala stárnout. Dokonce se podařilo prokázat, že regulací exprese foxO je možné „zapnout“ kmenovou aktivitu v již diferencovaných buňkách. Mimochodem, existují důkazy, že homologní gen existuje i u lidí, i když stále není jasné, do jaké míry s ním lze manipulovat a ovlivňovat dlouhověkost. A existují otázky ohledně samotného foxO: jak přesně to funguje, je stále neznámé.
Takové je věčné mládí
Pokud mluvíme o zanedbatelném stárnutí, nesmíme zapomínat na zvířata, která žijí dlouho bez stárnutí, zejména ve srovnání se svými „sousedy“ podle rodu nebo rodiny. Patří sem belugy (dožívají se až 100 let a na rozdíl od mnoha jiných jeseterů neumírají po tření), želvy a některé další.
Například humr evropský žije neuvěřitelně dlouho – a navíc naplno využívá telomerázu. Humr si zjevně nějakým způsobem dokáže udržet enzymatickou aktivitu ve všech buňkách, nejen v kmenových, což mu umožňuje doslova zůstat navždy mladý. Toto mládí vás však nezachrání před smrtí: faktem je, že humr, protože roste po celý život, musí neustále měnit svou skořápku.
Línání a pěstování nové skořápky je velmi energeticky náročný proces, takže každý humr, i po neuvěřitelně dlouhé době, dospěje do bodu, kdy už nebude mít sílu a prostředky na vypěstování nové skořápky.
Zřejmě nestárnou ani některé druhy želv. Želvy obrovské se mohou dožít až 200 let a i ve věku kolem 100 let se dobře rozmnožují – a jejich snůšky jsou často ještě větší než u mladších jedinců.
A pro vědce, kteří se zabývali dlouhým životem želv, nebylo objevem, že celá podstata je zde v aktivitě telomerázy – ukázalo se, že u dlouhověkých želv je rychlost zkracování telomer mnohem nižší než u jiných, ne tak štěstí, druhy. Kromě toho se želvy rychle a rozhodně zbavují všech „špatných“ buněk pomocí programované buněčné smrti – apoptózy. Apoptóza je v podstatě buněčná sebevražda, kdy tělo buňce chemicky signalizuje, aby se sama zničila. Tato strategie se může zdát nadbytečná (koneckonců, nemocné buňky z větší části stejně jednou zemřou), ale ve skutečnosti je extrémně účinná, protože umožňuje potlačit procesy, jako je rakovina, v zárodku.
Konečně se zdá, že želvy mají další trik – velmi stabilní enzymy. Přinejmenším když byly želví buňky ošetřeny chemikáliemi, aby narušily replikaci DNA, nereagovaly na zásah a pokračovaly v normálním dělení. Jak to dělají, se teprve uvidí.
Dalším úžasným příkladem života ve stylu „věčně mladý, věčně opilý“ jsou hlodavci s legračním druhovým jménem: nazí krtonožci. Nežijí příliš dlouho – asi 30 let (i když ve srovnání s životností jiných hlodavců je to fenomenálně dlouhá doba).
Jsou zajímavé ještě z jiného důvodu: kopáči v přeneseném slova smyslu téměř nestárnou a neonemocní. V literatuře se dokonce objevují návrhy, že kopáči v zásadě rakovinou netrpí! Zároveň mají buněčné stárnutí. Vědci se domnívají, že i stárnoucí a nemocné buňky u krtonožců jsou spořádanější – jejich geny fungují lépe a jejich metabolismus je méně chaotický než u stárnoucích buněk jiných hlodavců, například myší. Mechanismus regulace aktivity genů krtčích potkanů je velmi přesný a systematizovaný, ale proč a jak k tomu dochází, je stále nejasné.
nekonečné kolo
Ve světě zvířat je příklad skutečné nesmrtelnosti. Jedná se o medúzy Turritopsis dohrnii a „předělali“ svůj životní cyklus. Pokaždé, když medúza dosáhne pohlavní dospělosti, změní se v polyp. Polyp roste a nakonec vytvoří medúzu a celý cyklus se opakuje.
V normálním životním cyklu hydrozoa medúzy proplouvají vodním sloupcem, dospívají a poté produkují gamety. Oplodněná vajíčka se vyvíjejí a stávají se z nich malé larvy zvané planulae. Po nějaké době planulae klesají ke dnu, rostou a objevuje se kolonie polypů – a z nich nové pupeny medúzy, stoupající opět do vodního sloupce. Ale některé medúzy „podvádějí“ životní cyklus – stávají se polypem bez sexuální reprodukce a produkce gamet. To se obvykle děje ve stresu – když je kolem málo živin nebo jsou tam predátoři, tak proč se množit (je legrační, že v experimentálních podmínkách byly medúzy přiskřípnuty po stranách)?
Zpočátku vyvolala značná kontroverze zpráva, že medúzy mohou být prakticky nesmrtelné opakovaným sledem fází znovu a znovu. To příliš odporovalo obecným přírodním zákonům, ve kterých má vše svůj čas a buněčnou diferenciaci nelze přirozeně zvrátit.
Medúza se ale skutečně ukázala jako jakási Mary Sue ze světa zvířat – i již diferencované buňky se při návratu do stadia polypů dediferencují na kmenové buňky a mohou se vyvíjet úplně jinak.
Molekulární, biochemické a další studie umožnily vědě objevit právě ta místa v DNA, kde dochází ke kritickým chybám, které vedou ke stárnutí. Podařilo se objevit enzym, který umožňuje těmto chybám se vyvarovat, a několik strategií, díky kterým řada zvířat žije, když ne věčně, tak alespoň co nejdéle. Špatná zpráva je, že většina vyšších zvířat se nemůže rozmnožovat nepohlavně. Dobré je, že telomeráza je aktivně studována, a i když zatím dokázaly prodloužit život pouze myši, není pochyb o tom, že v určitém okamžiku se vědcům podaří přimět enzym fungovat i u jiných tvorů – např. lidé.
