Jaké jsou šance na vyléčení leukémie?

LeukózaNebo leukémie – onemocnění krvetvorného systému, někdy hovorově nazývané „rakovina krve“. U leukémie kostní dřeň produkuje nadměrné množství abnormálních, nezralých krvinek, obvykle prekurzorů bílých krvinek. Tyto blastové buňky, množící se a hromadící se v kostní dřeni, narušují tvorbu a fungování normálních krvinek, což způsobuje hlavní příznaky onemocnění. Kromě toho se tyto nádorové buňky mohou hromadit v lymfatických uzlinách, játrech, slezině, centrálním nervovém systému a dalších orgánech, což také způsobuje specifické příznaky.

Jak víte, různé krvinky se vyvíjejí odlišně a mají různé prekurzory – to znamená, že patří do různých linií krvetvorby (viz schéma v článku „Hematopoéza“). Linie hematopoézy vedoucí k výskytu lymfocytů se nazývá lymfoidní; zbývající leukocyty patří k myeloidní linky. V souladu s tím se leukémie odlišují od prekurzorových buněk lymfocytů (takové leukémie se nazývají lymfoblastické, lymfocytární nebo jednoduše lymfocytární leukémie) a od prekurzorů jiných leukocytů (myeloblastické, myeloidní, myeloidní leukémie).

Akutní lymfoblastická leukémie (ALL) je nejčastějším typem leukémie u dětí, ale onemocnění se vyskytuje i u dospělých. Termín “akutní” se týká rychlé progrese onemocnění, na rozdíl od chronické leukémie. Termín „lymfoblastický“ znamená, že nezralé buňky, které tvoří základ onemocnění, jsou lymfoblasty, tedy prekurzory lymfocytů.

Incidence a rizikové faktory

ALL tvoří 75-80 % všech nádorových onemocnění krvetvorného systému u dětí a přibližně 25 % všech dětských nádorových onemocnění obecně (cca 4 případy na 100 tisíc dětí ročně). ALL je nejčastější rakovina u dětí. Nejčastěji se ALL vyskytuje před dosažením věku 14 let; Vrchol výskytu u dětí nastává mezi 2. a 5. rokem věku. Toto onemocnění se vyskytuje o něco častěji u chlapců než u dívek.

Pravděpodobnost rozvoje ALL je mírně zvýšená u lidí, kteří byli dříve léčeni pro jiné onemocnění (obvykle rakovinu) pomocí ozařování nebo některých typů cytotoxické chemoterapie. Riziko ALL je také zvýšené u dětí s určitými genetickými poruchami, jako je Downův syndrom, neurofibromatóza typu I nebo řada primárních imunodeficiencí.

Dítě má nadprůměrné riziko onemocnění touto chorobou, pokud jeho dvojče nebo sestra již byla diagnostikována s leukémií. Jiné případy, kdy se ALL vyskytuje u více než jednoho dítěte ve stejné rodině, se vyskytují, ale jsou extrémně vzácné.

Ve většině případů ALL však nelze nalézt žádný známý rizikový faktor a příčiny onemocnění zůstávají neznámé.

Příznaky a příznaky

ALL je charakterizována mnoha různými příznaky a může se u různých pacientů projevovat zcela odlišným způsobem. Většina pozorovaných symptomů je však způsobena závažnými poruchami krvetvorby: nadbytek abnormálních blastových buněk u ALL je kombinován s nedostatečným počtem normálních funkčních krvinek.

Obvykle je pozorována slabost, bledost, ztráta chuti k jídlu, hubnutí, zrychlený srdeční tep (tachykardie) – projevy anémie a intoxikace nádorem. Nedostatek krevních destiček se projevuje drobnými krevními výrony na kůži a sliznicích, krvácením z dásní, krvácením z nosu a střev, modřinami. V důsledku akumulace blastových buněk se lymfatické uzliny často zvětšují – zejména krční, axilární a inguinální. Často jsou také zvětšena játra a slezina – jak se říká, je hepatosplenomegalie.

Často je pozorována bolest kostí a kloubů a někdy dochází k patologickým (tj. nemocem způsobeným) zlomeninám kostí. Kvůli nedostatečnému počtu normálních zralých bílých krvinek jsou možné časté infekce. Zvýšení teploty lze pozorovat jak v důsledku infekce způsobené leukémií, tak v důsledku intoxikace nádorem. Někdy je jedním z projevů akutní leukémie dlouhotrvající bolest v krku, která je obtížně léčitelná antibiotiky.

V některých případech ALL způsobuje změny v jiných orgánech: očích, ledvinách, varlatech u chlapců a vaječnících u dívek, u chlapců je častější poškození pohlavních orgánů. Může dojít k poškození centrálního nervového systému – neuroleukémii.

Vzhledem k tomu, že všechny pozorované příznaky mohou být spojeny s jinými onemocněními a nejsou specifické pro ALL, je před zahájením léčby nezbytná laboratorní diagnostika, která se naléhavě provádí v nemocničním prostředí.

diagnostika

U ALL dochází ke změnám v obvyklém klinickém krevním testu: zpravidla jsou sníženy hladiny červených krvinek a krevních destiček a objevují se blastocyty. Velmi vysoká leukocytóza (hyperleukocytóza) je možná, ale na rozdíl od všeobecného přesvědčení není vždy pozorována. Obecně lze spolehlivou diagnózu stanovit pouze vyšetřením vzorku kostní dřeně; K tomuto účelu je nutná punkce kostní dřeně.

Během morfologické studie je diagnóza „akutní lymfoblastické leukémie“ stanovena, když je v kostní dřeni detekováno více než 25 % blastových buněk (jinak se může jednat o lymfoblastický lymfom). Nutně se však provádějí jemnější studie: cytochemické (barvení buněk, které umožňuje přesněji určit jejich povahu), cytogenetické (studium struktury chromozomů v leukemických buňkách), imunofenotypizace (studium molekul proteinových markerů umístěných na povrch buněk). Faktem je, že při diagnostice je velmi důležité nejen spolehlivě odlišit ALL od akutní myeloidní leukémie, ale také určit konkrétní variantu ALL, protože výrazně ovlivňuje terapii a prognózu onemocnění.

ALL tedy může být B-buňka (asi 80 % případů) nebo T-buňka, v závislosti na tom, zda leukemické buňky patří do linie B- nebo T-lymfocytů. V závislosti na „stupni zralosti“ blastických buněk se rozlišuje několik variant mezi B- a T-buněčnými leukemiemi; jejich identifikace imunofenotypizací je důležitá pro stanovení léčebných strategií. Pro předepisování terapie jsou zásadní cytogenetické charakteristiky nádorových buněk (viz níže).

Při diagnostice ALL je také nutné vyšetřit stav centrálního nervového systému. Rozbor mozkomíšního moku (CSF) umožňuje zjistit, zda má pacient poškození centrálního nervového systému – neuroleukémii. Vzorek mozkomíšního moku pro analýzu se získá punkcí míšního kanálu.

K vyšetření postižených lymfatických uzlin a vnitřních orgánů jsou možné i další diagnostické postupy – počítačová tomografie (CT), ultrazvuk (UZ) a podobně.

Diagnostické studie umožňují každému konkrétnímu pacientovi určit jedno nebo druhé riziková skupina, na kterých závisí prognóza onemocnění a plánovaná léčba. Hovoří se tedy o standardním, středním, vysokém riziku atd. Zařazení do té či oné skupiny v rámci specifického léčebného protokolu závisí na mnoha faktorech. Pojďme si některé z nich uvést.

• Věk pacienta: za méně příznivý je považován věk do 1 roku nebo starší 10 let.
• Počet bílých krvinek: Riziko se zvyšuje, pokud je leukocytóza v době diagnózy velmi vysoká.
• Rozšíření ALL do jiných orgánů než do kostní dřeně (např. nástup neuroleukémie) určuje vyšší riziko.
• Při časném nebo opakovaném relapsu se riziko zvyšuje.

Kromě toho volba léčebné strategie závisí na typu leukémie (B- nebo T-buněčná ALL) a také na cytogenetických abnormalitách v leukemických buňkách spojených s počtem chromozomů a translokacemi. Některé z nich spolehlivě ovlivňují průběh onemocnění i průběh terapie, jiné se teprve studují. Filadelfský chromozom – translokace t(9;22) – tedy vyžaduje zařazení dalších cílených léků do terapie. Translokace t(4;11) často vyžaduje transplantaci kostní dřeně. Přitom např. translokace t(12;21) bývá spojena s relativně dobrou prognózou.

Léčba

Jak již bylo zmíněno v předchozí části, moderní léčba ALL je založena na rozdělení pacientů do rizikových skupin podle toho, jak je pravděpodobné, že stejnou terapií dosáhnou a udrží remisi. V souladu s tím pacienti s vyšším rizikem (tj. pacienti s horší počáteční prognózou) dostávají intenzivnější terapii, zatímco pacienti s nižším rizikem mohou používat méně intenzivní terapii, a tím se vyhnout zbytečné toxicitě a závažným komplikacím.

Terapie ALL se obvykle skládá ze tří fází:

1. Vyvolání remise (tj. terapie zaměřená na dosažení remise) se provádí během prvních několika týdnů léčby. Remise zde znamená obsah méně než 5 % blastových buněk v kostní dřeni a jejich nepřítomnost v normální (periferní) krvi v kombinaci se známkami obnovení normální krvetvorby.
   Během indukce se provádí intenzivní vícesložková chemoterapie s cytostatickými léky, které způsobují destrukci leukemických buněk. V této fázi, v závislosti na protokolu, mohou být použity léky, jako jsou glukokortikosteroidní hormony, asparagináza a pegaspargáza, vinkristin, daunorubicin a další léky. Indukce umožňuje dosáhnout remise u více než 95 % dětí a 75–90 % dospělých s ALL. Zásadně důležité je zhodnocení odpovědi na indukční terapii pomocí laboratorních testů: v případě špatné odpovědi (nebylo dosaženo požadovaných výsledků do kontrolního termínu) je pacient přeřazen do skupiny s vyšším rizikem.
2. Konsolidace (konsolidace) remise je zaměřena na zničení reziduálních abnormálních blastových buněk, aby se zabránilo relapsu onemocnění. Celková doba trvání této fáze se měří v měsících a velmi závisí na specifickém léčebném protokolu. Během kúry terapie ve fázi konsolidace lze použít metotrexát, asparaginázu, 6-merkaptopurin, vinkristin, glukokortikosteroidy, daunorubicin a řadu dalších léků, opět v závislosti na konkrétním protokolu, v závislosti na protokolu a terapeutické skupině.
   Ve stádiu indukce a konsolidace se chemoterapeutické léky podávají převážně intravenózně, v nemocnici nebo v jednodenní nemocnici.
3. Udržovací terapie se provádí k udržení remise, to znamená k dalšímu snížení rizika relapsu po indukční a konsolidační fázi. Délka udržovací terapie je jeden a půl až dva roky. V této fázi jsou hlavními léky 6-merkaptopurin a methotrexát.
   Udržovací terapie je nejméně intenzivní fází léčby. Dítě žije doma, nejsou nutné trvalé pobyty ani denní návštěvy v nemocnici.

Existuje také koncept reindukce: Jedná se o cykly intenzivní chemoterapie, které se periodicky opakují po dosažení remise. Reindukce umožňuje dále snížit počet leukemických buněk a tím zvýšit „spolehlivost“ remise.

Pokud je v uvedených stádiích nutná léčba nebo prevence neuroleukémie, podávají se chemoterapeutika intratekálně, tedy do páteřního kanálu přes lumbální punkce. Někdy jsou léky injikovány do komor (speciálních dutin) mozku přes speciální nádrž Ommaya, která je instalována pod pokožkou hlavy. Pro intratekální aplikaci u ALL se používají metotrexát, cytarabin a glukokortikosteroidní hormony. U některých pacientů se také používá záření do hlavy – lebeční ozáření.

Bohužel i přes všechna výše uvedená opatření někdy dojde k relapsu ALL – kostní dřeně, extramedulární (tedy mimo kostní dřeň – např. s poškozením centrální nervové soustavy nebo varlat) nebo kombinované. V tomto případě se provádí antirelapsová terapie. Volba léčby relapsu závisí na načasování jeho výskytu (časné nebo pozdní) a na tom, zda je relaps kostní dřeň nebo extramedulární. Při časném relapsu se šance na úspěch samotné medikamentózní terapie výrazně snižují a téměř vždy se plánuje transplantace.

Při léčbě ALL lze použít transplantaci kostní dřeně od příbuzného nebo nepříbuzného dárce. Pokud léčebný plán zahrnuje transplantaci, provádí se po dosažení remise. Obecně je transplantace indikována pouze ve vysoce rizikových podmínkách (např. po časném relapsu nebo špatné odpovědi na indukční léčbu), protože jde o velmi obtížnou léčbu a dobré výsledky se standardní terapií ALL jsou v průměru pravděpodobné, zejména u dětí.

Chemoterapie pro ALL je vysoce účinná, ale často je obtížně tolerovatelná a může být spojena se závažnými vedlejšími účinky. Během léčby je tak potlačena krvetvorba a jsou nutné transfuze dárcovských krevních složek – krevních destiček, aby se zabránilo krvácení, když je hladina vlastních krevních destiček pacienta velmi nízká, a červených krvinek pro boj s anémií. Transfuze dárcovských granulocytů se používají pouze ve vzácných případech se závažnými infekčními komplikacemi.

Mezi časté vedlejší účinky chemoterapie patří nevolnost, zvracení a plešatost. Závažný problém je spojen s možností alergických reakcí na chemoterapeutika, včetně anafylaktického šoku – život ohrožujícího stavu charakterizovaného otoky, dýchacími potížemi, silným svěděním atd. Alergie na asparaginázu je poměrně častá a může být nutné použít analogy tohoto léku (Oncaspar, Erwinase).

Protože jak samotná leukémie, tak chemoterapie používaná při její léčbě prudce snižují odolnost organismu vůči různým infekcím, potřebují pacienti během léčby účinné antibakteriální a antimykotické léky pro prevenci a léčbu infekčních komplikací. Nebezpečné jsou běžné i oportunní infekce.

Intenzivní léčba ALL klade vážná omezení na životní styl pacienta. Je nutné dodržovat určitou dietu a přísné hygienické požadavky. Aby se zabránilo infekcím, jsou kontakty s vnějším světem omezené. Pokud je hladina krevních destiček velmi nízká, měli byste se nejen vyhnout poranění, ale dokonce si například čistit zuby kartáčkem, abyste nevyvolali krvácení z dásní. Jakmile je dosaženo remise, závažnost těchto omezení se postupně snižuje. Lékaři a sestry říkají každému pacientovi, co může a co nemůže v aktuální fázi léčby dělat.

V posledních letech se objevilo několik nových možností léčby i těch nejnáročnějších případů ALL. Za zmínku stojí zejména imunoterapeutické léky Blincyto (blinatumomab) a Bisponsa (inotuzumab ozogamicin), stejně jako terapie CAR T-buněk používaná pro B-buněčnou ALL. Na T-buněčnou ALL existují i ​​speciální léky, např. Atriance (nelarabin). Někdy se také používá Evoltra (klofarabin). Někteří pacienti profitují ze zařazení přípravku Velcade nebo Bartizar (bortezomib) do terapie. Jsou i jiné možnosti.

Předpověď

Bez léčby vede ALL ke smrti pacienta během několika měsíců. Použití moderních léčebných protokolů však dává u ALL velmi dobré výsledky: 85–90 % nemocných dětí lze vyléčit. U dospělých, zejména starších, jsou výsledky horší, ale přesto je u přibližně 40 % dospělých pacientů možné dosáhnout dlouhodobé remise – tedy absence relapsů onemocnění po mnoho let.